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El asma es una enfermedad inflamatoria cr\u00f3nica de las v\u00edas respiratorias caracterizada por la obstrucci\u00f3n reversible del flujo a\u00e9reo y una respuesta bronquial exagerada frente a gran variedad de est\u00edmulos. En la mayor\u00eda de los pacientes, la aparici\u00f3n de los s\u00edntomas asm\u00e1ticos puede estar controlada. Sin embargo, muchos de ellos pueden presentar ataques o crisis asm\u00e1ticas denominadas exacerbaciones, que cursan con dificultad respiratoria, sibilancias, tos u opresi\u00f3n tor\u00e1cica, pudiendo llegar a poner en peligro su vida. Dichas exacerbaciones est\u00e1n causadas por una combinaci\u00f3n de factores ambientales y gen\u00e9ticos. No obstante, se conoce un n\u00famero limitado de genes asociados con la predisposici\u00f3n a estas complicaciones, puesto que los estudios realizados hasta el momento han sido limitados. Adem\u00e1s, algunos trabajos recientes han empleado t\u00e9cnicas de secuenciaci\u00f3n masiva para caracterizar el microbioma (i.e. comunidad de microorganismos) de las v\u00edas respiratorias, encontrando cambios relacionados con el asma. Pese a esto, ning\u00fan estudio se ha centrado en el an\u00e1lisis del microbioma de pacientes con exacerbaciones. La hip\u00f3tesis principal de este proyecto es que las exacerbaciones del asma est\u00e1n causadas por una combinaci\u00f3n de los factores gen\u00e9ticos intr\u00ednsecos del individuo, de los cambios que sufre su microbioma respiratorio y de la interacci\u00f3n entre ambos componentes. Los objetivos de este proyecto de investigaci\u00f3n son: 1) identificar variantes gen\u00e9ticas que se asocien con la aparici\u00f3n de exacerbaciones del asma; 2) examinar los cambios que se producen en las comunidades microbianas de la cavidad bucal y del tracto respiratorio en individuos que presenten exacerbaciones; 3) analizar la asociaci\u00f3n de las variantes gen\u00e9ticas presentes en los individuos y los cambios en el microbioma asociados con las exacerbaciones asm\u00e1ticas En el primer objetivo, se llevar\u00e1 a cabo el mayor estudio gen\u00f3mico de las exacerbaciones asm\u00e1ticas realizado hasta la fecha, analizando un total de 10.181 individuos de poblaciones diversas con y sin exacerbaciones, pertenecientes a cohortes nacionales e internacionales. Los datos se analizar\u00e1n conjuntamente mediante distintas aproximaciones (estudio de asociaci\u00f3n gen\u00f3mico de millones de variantes, integraci\u00f3n de datos en procesos biol\u00f3gicos, y mapeo por mezcla) y los resultados ser\u00e1n validados en otras 3.886 muestras procedentes de estudios independientes. En el segundo y tercer objetivo se plantean aspectos novedosos en el contexto de la gen\u00f3mica y metagen\u00f3mica de las exacerbaciones asm\u00e1ticas. Se analizar\u00e1n 300 pacientes asm\u00e1ticos espa\u00f1oles adultos: 150 presentar\u00e1n asma controlado y 150 manifestar\u00e1n exacerbaciones en el momento de inclusi\u00f3n. En ellos, se realizar\u00e1 la secuenciaci\u00f3n masiva de un marcador espec\u00edfico para caracterizar la diversidad y abundancia bacteriana, as\u00ed como para inferir la funcionalidad del microbioma en muestras de diferente origen (salivar, far\u00edngeo y nasal). Estas medidas se emplear\u00e1n para establecer correlaciones entre el microbioma y la presencia de exacerbaciones asm\u00e1ticas. Por \u00faltimo, se analizar\u00e1 la asociaci\u00f3n entre la variaci\u00f3n gen\u00e9tica del individuo y las medidas de abundancia, diversidad y funci\u00f3n del microbioma asociadas con las exacerbaciones. Se espera que los resultados de este estudio tengan un gran impacto cient\u00edfico y socioecon\u00f3mico, contribuyendo a un mejor conocimiento de los mecanismos gen\u00e9ticos y moleculares subyacentes a la aparici\u00f3n de exacerbaciones del asma.<\/p>\n
[\/vc_column_text][\/vc_tta_section][vc_tta_section title=\u00bbAbstract\u00bb tab_id=\u00bbabstract\u00bb][vc_column_text]<\/p>\n
Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways characterized by reversible airflow obstruction and a bronchial hyperreactivity in response to a variety of stimuli. In most patients, the onset of asthma symptoms may be controlled. However, many of them may manifest asthma attacks or crises of breathing called exacerbations, which occur with breathing problems, wheezing, coughing or tightness of chest, and may threaten their life. Such exacerbations are caused by a combination of environmental and genetic factors. However, since studies so far have been limited, a reduced number of genes associated with the predisposition to these complications have been identified. In addition, some studies have used next-generation DNA sequencing techniques to characterize the microbiome (i.e., microbial community) of the airways, finding changes related to asthma. Despite this, not a single study has focused on the microbiome analysis of patients with exacerbations. The main hypothesis of this project is that exacerbations of asthma are caused by a combination of the intrinsic genetic factors of the individual, changes in the respiratory microbiome and the interaction between both factors. The objectives of this project are: 1) to identify genetic variants that are associated with asthma exacerbations; 2) to examine the changes occurring in the microbial communities of the oral cavity and respiratory tract in individuals with exacerbations; 3) to analyse the association of the host genetic variants and the microbiome changes related to exacerbations. The first aim represents the largest genomic study of asthma exacerbations performed to date, including a total of 10,181 individuals from diverse populations with and without exacerbations from different national and international cohorts. Integrative data analysis will be conducted by using different approaches (genomic association study of millions of variants, data integration in biological processes, and admixture mapping), and the results will be validated in another set of 3,886 samples from independent studies. In the second and third aim, novel aspects will be evaluated in the context of genomics and metagenomics of asthma exacerbations. A total of 300 Spanish adult asthmatic patients will be recruited: 150 with controlled asthma and 150 with exacerbations at the time of inclusion. In all of them, saliva, nasal and pharyngeal samples will be collected to study the oral cavity and the upper respiratory tract microbiome through next-generation sequencing technologies. Sequencing of a specific marker will allow to characterize the bacterial diversity and abundance, as well as to infer the functionality of the microbiome in each sample. These parameters will be used to establish correlations between the microbiome and the presence of asthma exacerbations. Finally, the association between the genetic variation and the measurements of abundance, diversity and functions related to exacerbations will be examined. The results of this study are expected to have a major scientific and socioeconomic impact, contributing to a better understanding of the genetic and molecular mechanisms underlying the development of asthma exacerbations.
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