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\nEl receptor de mineralocorticoides (MR) es un receptor nuclear que transduce los efectos de la aldosterona, una hormona esteroidea producida en la corteza adrenal. Su papel mejor caracterizado consiste en aumentar la reabsorci\u00f3n de Na+ y la excreci\u00f3n de K+ y H+ en la nefrona distal, siendo clave para la homeostasis del fluido extracelular y presi\u00f3n arterial. MR tiene adem\u00e1s m\u00faltiples funciones en otros tejidos no relacionados directamente con la homeostasis del fluido extracelular y puede ejercer como mediador de las acciones de los glucocorticoides, hormonas similares a la aldosterona pero con un papel fisiol\u00f3gico muy diferente. La activaci\u00f3n excesiva de MR, ya sea por aumento de niveles circulantes de corticosteroides o bien por alteraci\u00f3n en mecanismos de control del receptor, resultan generalmente en efectos adversos para la estructura y funci\u00f3n de distintos \u00f3rganos y tejidos. MR tiene una importante acci\u00f3n pro-fibr\u00f3tica y pro-inflamatoria en los sistemas cardiovascular y renal, independiente de sus efectos sobre la presi\u00f3n arterial. Recientemente, se ha comprobado que MR es un factor importante en la modulaci\u00f3n del metabolismo; su sobreactivaci\u00f3n conduce al desarrollo de obesidad y s\u00edndrome metab\u00f3lico, que junto con la hipertensi\u00f3n, son los principales factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular y da\u00f1o renal. Por otra parte, el antagonismo farmacol\u00f3gico de MR puede conducir a problemas relacionados con la homeostasis de electrolitos, en particular hiperpotasemia. El conocimiento de los genes diana mediadores de los efectos delet\u00e9reos de MR es todav\u00eda fragmentaria. Desde un punto de vista pr\u00e1ctico, la identificaci\u00f3n de genes diana que sean mediadores de varios de los efectos negativos de MR simult\u00e1neamente es de especial importancia para identificar nuevas dianas terap\u00e9uticas eficientes en el tratamiento de este conjunto de situaciones cr\u00f3nicas que conducen a un aumento en el riesgo cardiovascular, la principal causa de muerte a nivel mundial. En este proyecto proponemos en primer lugar estudiar el papel (SGK1), un gen diana de MR , como mediador en el desarrollo de hipertensi\u00f3n, s\u00edndrome metab\u00f3lico y da\u00f1o renal (objetivo 1). As\u00ed mismo, planteamos identificar otros determinantes moleculares de la respuesta cardiovascular a la enfermedad renal cr\u00f3nica. Concretamente, estudiaremos el papel de hnRNPA2\/B1 en la alteraci\u00f3n coordinada de la expresi\u00f3n de MR y de sus canales i\u00f3nicos diana en c\u00e9lulas del m\u00fasculo liso vascular y el endotelio sometidas a condiciones de uremia (objetivo 2). Por \u00faltimo, profundizaremos en dos aspectos que creemos que son importantes en la activaci\u00f3n del receptor a nivel celular y molecular (objetivo 3): a) el papel de la formaci\u00f3n de complejos citos\u00f3licos de se\u00f1alizaci\u00f3n dependiente de MR; b) la detecci\u00f3n de cambios conformacionales espec\u00edficos de ligando en este receptor. En su conjunto, este proyecto emplea una aproximaci\u00f3n multidisciplinar para estudiar distintos niveles de organizaci\u00f3n biol\u00f3gica y avanzar en el conocimiento de c\u00f3mo la activaci\u00f3n inapropiada de MR produce sus distintos efectos a trav\u00e9s de genes diana concretos. El traslado de este conocimiento se realizar\u00e1 en dos direcciones: dirigir el dise\u00f1o de f\u00e1rmacos encaminados a modular MR de forma selectiva y por otro lado identificar posibles dianas terap\u00e9uticas que permitan restringir el antagonismo de MR a una combinaci\u00f3n de efectos concretos que de forma sin\u00e9rgica aten\u00faen el desarrollo de enfermedad cardiovascular.<\/p>\n
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The mineralocorticoid receptor (MR) is a member of the nuclear receptor superfamily of transcription factors involve in the transduction of signals carried by aldosterone, a steroid hormones produced in the adrenal cortex. The best-characterized role of aldosterone\/MR is to promote the reabsorption of Na+ and excretion of K+ and H+ in the distal nephron, playing a key role in electrolyte and extracellular volume homeostasis and blood pressure regulation. In addition, MR plays a variety of functions in other organs and tissues not directly involved in extracellular fluid homeostasis and mediates at least some of the effects of glucocorticoids, which are steroid hormones similar to aldosterone but with distinct physiological roles. Excess MR activity due to altered circulating levels of corticosteroids or dysregulation of mechanisms controlling its activation mostly result in deleterious effects on the structure and function of several organs and tissues. For instance, MR displays potent pro-fibrotic and pro-inflammatory effects in the cardiovascular and renal systems independently of its role in controlling blood pressure. Recently, MR role as a modulatory factor in metabolism has become apparent: excess MR activity potentiates appearance of obesity and metabolic syndrome, which together with hypertension are the most important risk factors in the development of cardiovascular disease and renal injury. It is important to note that MR antagonism may produce electrolyte imbalance, particularly hyperkalemia. Our knowledge about MR target genes mediating the deleterious effects of the receptor is still fragmentary. From a practical point of view, identifying a gene that is a common mediator of several of these effects would be especially important to identify potential therapeutic targets to efficiently treat the combination of chronic conditions that increase cardiovascular risk, the leading cause of death worldwide. In this project we propose to assess the role of SGK1, a known MR-target gene, as a mediator of hypertension, metabolic syndrome and renal injury (Aim 1). We will also identify additional molecular determinants involved in the cardiovascular response to chronic kidney disease. Specifically, we will study the role of hnRNPA2\/B1 in the coordination of altered expression of MR and ion channel subunits that are modulated by this receptor in human endothelial and vascular smooth muscle cells under uremic conditions (Aim 2). Finally, we will focus in two aspects that may have a prominent role in controlling MR activation at the cellular and molecular level (Aim 3): a) the role of MR cytosolic clustering in the formation of a putative signalosome; b) characterization of MR ligand-specific structural conformations that may underlie the potency of activation or inhibition. In summary, this proposal will use a multidisciplinary approach examining different levels of biological organization to advance our knowledge on how inappropriate activation of MR leads to deleterious effects through specific target genes. Translation of this knowledge will occur in two directions: directing the design of better MR small molecule modulators and identifying new therapeutic targets that will allow to restrict MR antagonism to the desired effects in a synergistic way to slow down the progression of cardiovascular disease.
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