Cuando un insecticida deja de funcionar, nuestra reacción inmediata suele ser de frustración y lo interpretamos como un fallo en el control de plagas o un problema de salud pública sin reflexionar más allá. Sin embargo, tras la razón por la que estos pierden su letalidad se puede esconder una cuestión puramente bioquímica, una batalla silenciosa donde pequeñas moléculas interactúan con proteínas que las transforman y donde ciertas variaciones en su forma alteran su destino metabólico conduciendo la supervivencia o la muerte del insecto. Es por ello por lo que comprender las bases moleculares de la resistencia metabólica a insecticidas ha sido, y sigue siendo, un ejercicio paradigmático de bioquímica en constante evolución.

Para poder comprender este fenómeno, debemos mirar al insecto como un una “máquina biológica” que lucha por sobrevivir. Cuando un agente tóxico entra en su sistema, no se encuentra con un organismo pasivo, sino con un complejo equipo de defensa. La resistencia no es el acto heroico de una sola molécula, sino el resultado de un entramado de familias enteras de enzimas que, a modo de brigadas de limpieza, trabajan coordinadas para modificar químicamente al insecticida antes de que este pueda causar daño, es decir, trabajan para detoxificarlo. En muchos insectos, existen cientos de estas enzimas listas para actuar, respondiendo de forma dinámica ante la amenaza, lo que convierte la tarea de identificar a la verdadera responsable en un desafío comparable a buscar una aguja en un pajar. Es en esta búsqueda en la que los investigadores deben ser capaces de identificar que interacciones se producen entre las enzimas y los insecticidas y quienes son los actores clave. Para ello recurren a la biología estructural, una disciplina que hace las veces de microscopio con resolución casi atómica, y que se vuelve esencial pues para entender cómo funciona algo, ayuda mucho conocer su forma.

En este contexto, surge una idea sencilla pero muy potente: la estructura tridimensional de una proteína dicta su función. Es decir, dos proteínas muy similares en apariencia pueden comportarse de forma radicalmente distinta frente a un mismo insecticida si el bolsillo donde ocurren las interacciones proteína-insecticida, su centro activo, es diferente entre una y otra. Un ejemplo fascinante de esto se observa en la resistencia al DDT, un insecticida históricamente utilizado en África y Asia. Al estudiar a los insectos que sobrevivían a este químico, los científicos descubrieron una mutación puntual en una de sus enzimas de detoxificación. Este pequeño cambio reorganizó su centro activo para que el insecticida encajara mejor, permitiendo así degradarlo con mayor eficiencia. Este hallazgo ilustra con claridad que no hace falta un cambio drástico en la naturaleza para crear un insecto resistente; un simple ajuste de la forma, una ligera modificación en la cavidad del centro activo, puede tener consecuencias funcionales enormes.

Uno de los grandes valores de la investigación bioquímica y estructural en este tipo de resistencia es su capacidad predictiva. El desarrollo de pruebas en el laboratorio ha permitido demostrador que algunos insecticidas son potentes inhibidores de reacciones modelo catalizadas por las familias de enzimas que encabezan las brigadas de limpieza pues compiten por ocupar su centro activo. Esto nos advierte del alto riesgo de que el insecto, bajo esta presión, acabe desarrollando resistencia metabólica a esos compuestos. Asimismo, la caracterización estructural nos permite “mirar directamente” dentro de la maquinaria molecular y proporcionar un mapa detallado que nos muestra el lugar exacto donde ocurre la acción. Ver cómo encajan las piezas explica por qué la maquinaria del insecto metaboliza algunos compuestos con una eficiencia asombrosa, mientras que otros se le resisten. Al analizar cómo encajan los insecticidas en estas enzimas, podemos anticipar problemas de resistencia antes de que se manifiesten en el mundo real. Asimismo, esto permite el ahorro de tiempo y recursos y la guía en las fases iniciales del desarrollo de nuevos productos con poder insecticida. Este conocimiento combinado otorga un poder de predicción incalculable y se utiliza como una brújula fundamental para que la próxima generación de insecticidas sea más eficiente.

Sin embargo, la trama se complica con un giro digno de novela de espías. Resulta que no todas las armas químicas que desplegamos contra los vectores de enfermedades se comportan igual una vez que cruzan las líneas enemigas. Mientras que algunos insecticidas simplemente pierden su toxicidad al ser procesados por el insecto, existen otros agentes dobles conocidos como pro-insecticidas. Estos compuestos son auténticos «caballos de Troya» pues entran en el organismo de forma inofensiva y necesitan, irónicamente, que sean las propias enzimas de las brigadas de limpieza del insecto las que los «active» para convertirlos en moléculas letales. Esta distinción entre detoxificación (desactivar la bomba) y bioactivación (encender la mecha) es puramente bioquímica, pero sus consecuencias son enormes. Por ello la compresión a fondo de estos mecanismos es esencial, pues de lo contrario, corremos el riesgo de cometer un grave error estratégico al intentar bloquear a ciegas las enzimas de defensa del insecto. En algunos casos, esto podría ser contraproducente, ya que estaríamos impidiendo que el propio insecto active la trampa que habíamos diseñado para él.

De esta forma, lo que comienza como un estudio abstracto, aparentemente confinado al laboratorio, sobre estructuras de proteínas y sus interacciones con insecticidas, se revela como el verdadero motor de la innovación. La resistencia a los insecticidas es el ejemplo perfecto de cómo la ciencia básica nutre a la aplicada al transformar observaciones empíricas en conocimiento detallado sobre los mecanismos subyacentes que permiten el desarrollo de herramientas adecuadas para intervenir de manera racional. Esto pone de manifiesto la idea fundamental que en la actualidad dirige la investigación en el control de insectos vectores de enfermedad, para intervenir de manera eficaz, primero hay que comprender a nivel molecular. Y esa comprensión de la bioquímica subyacente es la que sigue impulsando la evolución del conocimiento en resistencia metabólica, el desarrollo de nuevas moléculas insecticidas, la identificación de riesgos potenciales o las guías básicas de compatibilidad en combinación de principios activos como estrategia de control. En definitiva, para ganar esta guerra la estrategia más eficaz es, paradójicamente, la más profunda: antes de intentar controlar al enemigo desde el exterior, debemos conocer y comprender el funcionamiento de su arma secreta interna.

AUTORA Cristina Yunta Yanes