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ELA: una enfermedad diversa que aún nos desafía

8 de mayo de 2025

 

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es, junto con el Alzheimer y el Parkinson, una de las tres principales enfermedades neurodegenerativas. Fue descrita por primera vez por Jean-Martin Charcot entre 1865 y 1874 como una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta al sistema motor. Se caracteriza por la degeneración tanto de las motoneuronas superiores (MNS) en la corteza motora y sus conexiones con la médula espinal y el tronco encefálico, así como de las motoneuronas inferiores (MNI) y sus conexiones periféricas. Esta pérdida progresiva provoca debilidad y atrofia muscular, con un desenlace fatal en la mayoría de los casos (la esperanza de vida de los pacientes se sitúa entre 3– 5 años). Charcot le dio este nombre tras observar el endurecimiento y palidez de los haces corticospinales laterales (esclerosis lateral) en pacientes con pérdida muscular severa (amiotrofia). La ELA también es conocida como la enfermedad de Lou Gehrig, en honor al jugador de béisbol de los New York Yankees, quien fue diagnosticado con la enfermedad en 1939 y murió de ella en 1941 a la edad de 37 años.

La ELA se caracteriza por la degeneración progresiva y rápida del sistema motor, lo que provoca la denervación de la musculatura esquelética. Además, comparte varios rasgos con otra enfermedad neurodegenerativa como es la demencia frontotemporal (DFT), con la que, en algunos casos, incluso puede solaparse. Aunque pueda parecer una enfermedad basada únicamente en la muerte de un determinado tipo de neurona (concretamente las MNS y MNI), como casi todo en biología, es mucho más complejo de lo que parece. Por ejemplo, uno de los casos más conocidos es el del físico Stephen Hawking, quien recibió su diagnóstico a los 21 años, una edad inusualmente temprana para una enfermedad que suele aparecer entre los 55 y los 70 años. En aquel momento, los médicos le dieron una expectativa de vida de solo tres años. Sin embargo, debido a una progresión extremadamente lenta, vivió hasta los 76 años. Su caso sigue siendo un misterio: ¿qué factores hicieron que su ELA progresara tan lentamente? Aún no se tiene la respuesta, pero lo que sí sabemos es que la evolución de esta enfermedad es altamente variable.

Un segundo ejemplo de esta heterogeneidad está relacionado con las causas de la ELA. Si pensamos en la ELA como un rompecabezas, aún nos faltan muchas piezas para entender completamente cómo se origina y progresa. No es una enfermedad única, sino un conjunto de condiciones influenciadas por múltiples factores genéticos y ambientales en juego. Tradicionalmente, se han distinguido dos formas principales de la enfermedad: la ELA familiar, en la que mutaciones genéticas específicas juegan un papel clave, y la ELA esporádica, en la que aún desconocemos las causas exactas que la desencadenan. Sin embargo, incluso dentro de una misma familia con una mutación en el gen TARDBP (que codifica la proteína TDP-43), los efectos pueden ser muy distintos: algunos desarrollan ELA; otros, demencia frontotemporal (DFT); otros ambas enfermedades y algunos, sorprendentemente, no desarrollan ninguna patología. 

La ELA es una enfermedad heterogénea y no puede considerarse una única entidad. En ella, diversos procesos celulares fallan, como el daño mitocondrial, la acumulación de proteínas y una inflamación descontrolada, lo que lleva a la muerte de las motoneuronas. En términos generales, los principales procesos alterados en la enfermedad incluyen el exceso de glutamato, que provoca excitotoxicidad, así como el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial, que dañan las células y reducen su energía. Además, las alteraciones en el citoesqueleto afectan el transporte de sustancias esenciales, mientras que la inflamación descontrolada agrava el daño neuronal. La apoptosis se activa en exceso, acelerando la degeneración, y la acumulación anómala de proteínas como TDP-43 interfiere con la funcionalidad normal de la célula.

Aunque solo el 10 % de los casos de ELA son familiares, su importancia va más allá de su número, ya que ha permitido descubrir valiosos hallazgos en genética molecular. Estos avances están revelando mecanismos intracelulares alterados y posibles vías patogénicas que podrían contribuir a la muerte neuronal. Se han identificado más de 40 genes asociados con la ELA, con diversas funciones en el metabolismo del ARN, tráfico celular y degradación de proteínas.

Aunque en los últimos años han surgido muchos modelos murinos (ratones) para estudiar estos genes, y cómo contribuyen a la patología de la enfermedad, no existe un modelo único ideal. El primer modelo murino de ELA fue el Super Óxido Dismutasa 1 (Sod1) mutante, desarrollado en 1994, que sigue siendo uno de los más utilizados. Sin embargo, la ELA causada por mutaciones en SOD1 representa solo el 2% de los casos y su mecanismo podría ser diferente del resto, ya que, por ejemplo, no presenta acumulación de inclusiones TDP-43 positivas (presentes en el 98% de casos restantes). Y aunque los modelos murinos tienen ciertas limitaciones en cuanto a la anatomía y fisiología del ratón con respecto al humano, modelos murinos más recientes se enfocan a modelos «humanizados», donde se intercambian la secuencia completa del gen humano por el gen del ratón, lo que podría ofrecer una mejor representación de la enfermedad. 

Para avanzar en la búsqueda de terapias, es fundamental contar con modelos de la enfermedad que reflejen su complejidad y diversidad. En el Instituto de Tecnologías Biomédicas de la Universidad de La Laguna contamos con una variedad de modelos murinos diseñados para desentrañar los mecanismos patogénicos de la ELA y la DFT. Desde modelos Knock-in, donde mutamos el gen endógeno del ratón, reproduciendo con mayor precisión los efectos de mutaciones en Tardbp sobre el contexto celular, hasta modelos con TARDBP humanizado que nos permiten explorar estrategias de intervención sobre la proteína en un contexto fisiológicamente relevante. Estos enfoques no solo nos acercan a una comprensión más profunda de la enfermedad, sino que también pueden abrir nuevas vías para el desarrollo de terapias efectivas, ofreciendo esperanza a los pacientes con ELA y DFT.

Autores:

Jose Miguel Brito Armas, Ramón A. Muñoz de Bustillo Alfaro y Beatriz Rodríguez Villa.


Archivado en: Revista Hipótesis
Etiquetas: Número 18 Artículo, Hipótesis, Universidad de La Laguna

https://doi.org/10.25145/j.revhip.18.16

ISSN 3045-7017