Sara ha salido del colegio a la una y media. Por la tarde acude a la piscina a entrenar con el equipo de waterpolo local y dos horas después estará ensayando con su flauta travesera en la escuela de música. Al mismo tiempo, a más de 8800 km de la ciudad de Sara, en plena selva tropical boliviana, una minúscula avispa parásita llamada Megaphragma viggianii con una longitud de solo 200 micras (1 micra es la millonésima parte de un metro) ejecuta a la perfección comportamientos tan complejos como volar, localizar los huevos de unos diminutos llamados trips y depositar en ellos sus propios huevos para que les sirvan de alimento. Aparte de ser dos especies separadas evolutivamente unos 700 millones de años y de que el minúsculo cerebro de esta avispa contiene tan sólo unas 8600 células frente al alrededor de 170 mil millones de células del cerebro de Sara, tanto ella como la diminuta avispa parásita comparten la misma estructura funcional que permite conectar sus neuronas y mantener activos sus respectivos sistemas nerviosos: la sinapsis. 

La sinapsis es el puente que conecta las riberas formadas por dos neuronas cercanas. El complejo entramado necesario para construir ese puente, tanto en la parte presináptica (la neurona que envía la información) como en la parte postsináptica (la neurona que recibe la información) está compuestos por varios centenares de proteínas y han sido y siguen siendo objeto de estudio por parte de la comunidad científica. Desde que Santiago Ramón y Cajal demostró que las neuronas se comunicaban de forma individualizada por estructuras muy especializadas y Sir Charles Sherrington acuñara en 1897 el término sinapsis (del griego cerrar) para definir dichas estructuras, la fisiología y funcionalidad de la sinapsis no ha dejado de maravillarnos y, a la vez, de intrigarnos. ¿Cómo explicarle a un estudiante de medicina, física, farmacia o biología; o a un futuro neurocientífico/a que el número de contactos sinápticos de un cerebro humano ronda un número cercano a 10 elevado a 14, número sideral más propio de la astrofísica? ¿Cómo hacerle entender que dicha estructura precisa ser estable y a la vez dinámica para que pueda formarse y desmantelarse, reforzarse y debilitarse, todo ello en función de la frecuencia y sincronización de la actividad neuronal? ¿Cómo mostrarle que esta funcionalidad es crítica para explicar el aprendizaje y la memoria? Les diré cómo: empleando la misma pasión que ha guiado nuestra investigación sobre esta estructura en las últimas décadas.

Esta aventura científica comenzó hace más de veinte años en el laboratorio de neurogenética del investigador Alberto Ferrús en el Instituto Cajal, dependiente del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), con un mutante del insecto Drosophila melanogaster (la mosca del vinagre), aislado y bautizado por él mismo con el nombre de gigas (gigante en latín). Por medio de células genéticamente mutantes de una mosca normal, demostramos que las neuronas sensoriales y motoras gigas presentaban axones y terminales de mayor tamaño y eran capaces de establecer entre dos y tres veces más sinapsis con las neuronas normales. Observamos también que este aumento en el número de sinapsis era capaz de producir consecuencias funcionales, modificando el comportamiento visual y olfativo. La secuenciación del gen gigas en 1999 y la realización de un detallado análisis genético en Drosophila facilitó el descubrimiento y la caracterización de la actividad pro-sinaptogénica (es decir, la capacidad de formar nuevas conexiones sinápticas entre neuronas) de ciertos elementos de la vía de la insulina y más concretamente de una lípido-kinasa (una enzima encargada de añadir grupos fosfatos a los lípidos) llamada fosfoinosítido-3-kinasa o PI3K. Esto supuso un antes y un después en nuestra línea de investigación. Permitió  emplear PI3K como herramienta para aumentar el número de contactos sinápticos en grupos de neuronas de Drosophila y desarrollar, junto con el investigador Miguel Morales, la patente de una herramienta farmacológica activadora de PI3K que permite incrementar el número de sinapsis en líneas celulares humanas (una población homogénea de células genéticamente idénticas seleccionadas por su capacidad para dividirse indefinidamente) y en el cerebro de mamíferos (rata y ratones transgénicos). 

Actualmente mi equipo del Instituto de Tecnologías Biomédicas (ITB) en la Universidad de La Laguna trabaja en el examen de las consecuencias del aumento temprano de contactos sinápticos en un contexto de neurodegeneración. A partir de información proporcionada por otros grupos y de nuestros propios datos hemos demostrado que, en etapas tempranas de una enfermedad neurodegenerativa como el Alzheimer se producen disfunciones y pérdida del número de sinapsis como eventos previos a la muerte neuronal. Nuestra hipótesis es que si la acción pro-sinaptogénica permite revertir o atajar la pérdida de sinapsis temprana estaríamos en un mejor escenario para proteger a las neuronas antes de su degeneración. A partir de ahí hemos demostrado que aumentar el número de sinapsis presenta un efecto beneficioso y neuroprotector tanto en moscas de Drosophila melanogaster como en líneas celulares humanas en condiciones que mimetizan un ambiente patológico similar al de la enfermedad.

Nuestra intención es aplicar la restauración sináptica temprana en otras enfermedades neurodegenerativas como la Esclerosis lateral amiotrófica/Demencia frontotemporal (ELA/DFT). Veremos qué nos dicen los nuevos datos que podamos obtener con el convencimiento de que, de confirmarse nuestra hipótesis, supondría una estrategia experimental novedosa en este campo.

Y llevaremos a cabo nuestra nueva investigación con la misma pasión e interés con la que observamos por primera vez la imagen de aquel mutante llamado gigas, hace más de veinte años en el Instituto Cajal.

Autor: Ángel Acebes