La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa de base genética, considerada la principal causa de mortalidad en la infancia. Se considera una enfermedad rara dada su baja incidencia (1 caso por cada 5.000-10.000 habitantes). En esta patología, las neuronas que controlan el movimiento voluntario degeneran y mueren. En consecuencia, los músculos de brazos, piernas, cara, pecho, garganta y lengua, entre otros, se  debilitan y atrofian. Los primeros síntomas aparecen durante los primeros meses de vida, afectando la capacidad para gatear, andar, sentarse y controlar los movimientos de la cabeza. Existen cinco tipos de AME, con pronósticos muy distintos. En los casos más graves se dañan los músculos necesarios para respirar y tragar, causando la muerte de los niños en edades muy tempranas. En las formas menos graves el pronóstico de los pacientes no es tan malo, pero sí ven muy afectada su movilidad. 

Hasta el año 2017, el tipo más grave de esta enfermedad era mortal y sin cura definitiva. Pero en los últimos años, se ha producido una auténtica revolución en el tratamiento de esta patología. A raíz del descubrimiento en 1995 de la causa genética, los genes SMN1 y SMN2, la comunidad científica se volcó en la búsqueda de un tratamiento efectivo. A día de hoy, existen 3 terapias génicas muy prometedoras aprobadas por el Ministerio de Sanidad para el tratamiento de esta atrofia, que deben acompañarse de intensos cuidados de fisioterapia, ortopedia y neumología. Todavía se desconoce su eficacia sobre la esperanza de vida ya que depende del contexto genético, la edad y condiciones físicas del paciente al inicio del tratamiento. De hecho, los recién nacidos pre-sintomáticos tratados con una de estas terapias tienen una esperanza de vida más prolongada que los que lo inician cuando ya tenían síntomas. 

Desde la comunidad científico-médica y desde las asociaciones de familiares de pacientes afectados, como FundAME en España, se insta al Ministerio de Sanidad para que la atrofia muscular espinal se incluya en el programa de cribado neonatal de enfermedades congénitas (prueba de talón) en todas las comunidades autónomas. En Canarias, la Unidad de Cribado neonatal incluye desde 2023 el diagnóstico precoz de la atrofia dentro del conjunto de enfermedades congénitas analizadas por esta prueba. La identificación de recién nacidos/as, permite iniciar la terapia génica antes de que se manifiesten los síntomas clínicos, evitando su mortalidad prematura y aumentando su esperanza y calidad de vida. 

En todos los casos de atrofia muscular espinal, el gen determinante de la enfermedad es el gen SMN1, (del inglés Survival Motor Neuron 1). Este gen es el principal encargado de producir la proteína SMN, que participa en múltiples funciones esenciales para el correcto funcionamiento de todas las células del cuerpo. Las personas que padecen esta enfermedad  tienen el gen SMN1 mutado , lo que disminuye dramáticamente los niveles de proteína SMN disponible (Figura 1). Este déficit afecta especialmente a las neuronas motoras espinales, que degeneran y dejan de emitir señales a los músculos para generar el movimiento voluntario. Por ello, los pacientes a nivel clínico presentan una disminución gradual de la fuerza y masa muscular y, por consiguiente, desarrollan una atrofia muscular severa. Todos los pacientes, tienen al menos una copia de un segundo gen, homólogo a SMN1, denominado SMN2. Aunque no evita la aparición de la enfermedad, cuantas más copias de SMN2 tiene un paciente, la enfermedad será menos severa.

En la actualidad, hay tres terapias génicas para el tratamiento de estos pacientes que difieren en su mecanismo de acción, diana terapéutica y vía de administración. Una es la basada en el ZongelSMA (Novartis), que se administra por vía intravenosa. Se trata de un vector viral capaz de introducir una copia del gen SMN1 en todas las células incluídas las neuronas motoras. Otra es el Spinraza (Biogen); un oligonucleótido con capacidad de modificar a la SMN2. Se administra por punción lumbar, por lo que este fármaco actúa únicamente sobre las neuronas motoras. La tercera es Risdiplam (Roche); una molécula capaz de aumentar los niveles de proteína SMN. Este fármaco se administra por vía oral y al atravesar la barrera hematoencefálica su acción se ejerce en todas las células del organismo.

Los mecanismos que explican por qué el déficit de SMN afecta más a las neuronas motoras espinales siguen siendo una incógnita científica. En el Instituto de Tecnologías Biomédicas, el grupo Sistemas de Liberación de Fármacos de la Dra. Olga Tapia desarrolla varias líneas de investigación sobre las bases celulares y moleculares de esta enfermedad. Se usa para ello un modelo de ratón transgénico (SMN∆7), “knockout” para el gen murino Smn, que contiene el transgen humano SMN2 y el cDNA codificante de SMN∆7. En este modelo se diferencian dos fases del desarrollo de la enfermedad: la fase preclínica, sin degeneración de motoneuronas pero con afectación muscular y la fase clínica, que reproduce las principales características clínicas de un tipo de AME (I). La esperanza de vida de estos animales es de aproximadamente 14 días (Figura 2). 

Utilizando este modelo animal, el estudiante de máster Alexis Rufino Gómez, investiga sobre las moléculas secretadas por el músculo esquelético cuya alteración en esta atrofia, pueda afectar a las neuronas motoras. Para ello, combina técnicas clásicas de biología celular y molecular con otras de microscopía avanzada. Resultados recientes han demostrado que, durante la fase preclínica, independientemente de la neurodegeneración, los ratones SMN∆7 presentan graves alteraciones estructurales y funcionales en el citoesqueleto contráctil, las mitocondrias y el retículo sarcoplasmático de las fibras musculares. A la vista de esto también investigamos el impacto de la administración del fármaco Risdiplam sobre el desarrollo y crecimiento de las fibras musculares durante la fase preclínica de ratones SMN∆7.  Otra línea de investigación desarrolla metodologías de liberación de terapias génicas dirigidas a distintos tejidos, incluyendo el muscular. Gracias a la sinergia entre los miembros del Grupo SLF, se están desarrollando formulaciones de nanopartículas conjugadas con moléculas de RNA que demuestran gran afinidad de interacción con receptores celulares concretos (Figura 3B). La unión ligando-receptor dispara la incorporación de la nanopartícula al interior de la célula diana (Figura 3A, D). La terapia génica se libera en el citoplasma para actuar sobre mRNAs específicos o se transloca al núcleo celular para actuar sobre genes concretos (Figura 3 A, C). 

El grupo SLF desarrolla un proyecto, financiado por la Agencia Estatal de Investigación, en colaboración con la Universidad de Cantabria dirigido a implementar esta estrategia de nanopartículas en modelos musculares. Los resultados de este proyecto permitirán mejorar las terapias actuales dirigiendo Nusinersen u otras terapias génicas de manera específica al músculo esquelético del paciente con atrofia muscular espinal.

Autores: Alexis Rufino Gómez y Dra. Olga Tapia Martínez