Hipócrates, considerado el padre de la Medicina Occidental, introdujo ya en el siglo V a.C. algunas de las ideas claves que sustentan el actual concepto de Medicina Personalizada de Precisión. Él se dio cuenta de cómo la enfermedad afectaba de manera diferente a los individuos, lo que justificó que su atención se centrará en el estudio del enfermo antes que en el de la enfermedad. Hoy en día, gracias especialmente al Proyecto Genoma Humano y desarrollos posteriores, sabemos que esta variabilidad entre individuos se debe, en mayor o menor medida, a la variabilidad en sus genomas. 

El ADN se encuentra en cada una de nuestras células y se escribe con cuatro letras A, C, T y G, que aluden a otras tantas bases nitrogenadas.  La molécula de ADN humano contiene tres mil millones de letras y el orden en el que se combinan constituye su secuencia completa. Cada vez que nuestras células se dividen, también lo hace la molécula de ADN. En este proceso siempre ocurren errores en la duplicación de la secuencia, errores a los que llamamos variantes genéticas. Así pues, aunque el genoma de dos individuos es prácticamente idéntico (99,6%), un pequeño porcentaje difiere debido a la acumulación de estos cambios, lo que explica por qué unos individuos presentan enfermedades y otros no, o por qué unos individuos responden mejor a un tratamiento que otros. La medicina de precisión hace uso de esta variabilidad interindividual para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades.

Las variantes genéticas pueden clasificarse según su frecuencia poblacional. Las variantes comunes son aquellas que se encuentran en una frecuencia superior al 1% y, de estar asociadas con una enfermedad, se espera que su efecto sea pequeño. Por otro lado, las variantes raras son aquellas con una frecuencia muy inferior al 1%; el efecto que tienen sobre la enfermedad se espera que sea mayor. Las investigaciones dirigidas a la exploración de variantes genéticas avanzan gracias al desarrollo de nuevas metodologías de detección y herramientas bioinformáticas. Para identificar variantes comunes asociadas a una enfermedad, se realizan estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés). Estos estudios comparan el genoma de personas enfermas y sanas para detectar variantes de riesgo que se relacionan con el desarrollo de la enfermedad. Por otro lado, para identificar variantes raras se emplean técnicas como la secuenciación de genoma completo, que permite leer el ADN letra por letra.

En el grupo Variación Genética y Enfermedad, liderado por Carlos Flores estudiamos, entre otras, la base genética de enfermedades infecciosas y respiratorias, mediante el estudio de variantes comunes y raras, con el objetivo de contribuir a un modelo asistencial basado en la medicina de precisión. Algunos de nuestros últimos resultados resaltan el papel de la secuenciación genómica como herramienta diagnóstica en enfermedades respiratorias. Así pues, aunque el diagnóstico de una enfermedad se lleva a cabo desde un punto de vista clínico, podemos hablar de diagnóstico molecular cuando acertamos a identificar la causa genética que subyace en la misma. En la fibrosis pulmonar idiopática, una enfermedad letal que debuta en la edad adulta y que causa fallo respiratorio agudo en pocos años tras el diagnóstico, hemos descubierto que existen variantes genéticas raras que podrían explicar la causa de la enfermedad en algunos casos. Este hallazgo también nos ha permitido comprobar que los pacientes portadores de estas variantes de riesgo evolucionan peor que los enfermos en los que no se identifica ninguna variante. Nuestros resultados ponen de manifiesto la importancia de aplicar la genética en pacientes con fibrosis pulmonar debido a la valiosa información que proporciona a la hora de tomar decisiones clínicas.

La variación genética no sólo explica la diferente predisposición a diversas enfermedades y la gravedad con la que cursan, sino que también nos permite comprender la respuesta a diferentes fármacos. Desde el grupo también se sigue también una línea de investigación enfocada en identificar variantes genéticas comunes implicadas en la respuesta diferencial a los corticoides en un estudio de pacientes con infecciones graves a través de GWAS. Los corticoides se han utilizado durante más de 70 años para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes, ya que protegen del daño multiorgánico al paciente. Sin embargo, su uso está en debate, ya que, si bien en algunos casos mejora el pronóstico de la enfermedad, también puede empeorar la situación clínica del paciente. Esta diferencia en cuanto a la efectividad de la corticoterapia podría estar relacionada con la genética, que ha demostrado desempeñar un papel clave en la respuesta a fármacos. Comprender las bases genéticas que subyacen a estas diferencias posibilitará desarrollar estrategias de tratamiento personalizado, mejorando la relación beneficio-riesgo de la terapia, reduciendo la mortalidad, el tiempo de hospitalización y los costes asociados a los efectos adversos, contribuyendo a la medicina de precisión..

Este tipo de medicina, no solo se basa en caracterizar el genoma humano. Las técnicas de secuenciación genómica pueden enfocarse a caracterizar el material genético de cualquier microorganismo vivo de una muestra ambiental o clínica, una disciplina que recibe el nombre de metagenómica. Un proyecto en el que llevamos tiempo trabajando trata de evaluar la utilidad de la metagenómica en la identificación y caracterización de microorganismos que causan enfermedades respiratorias graves. El objetivo de implementar estas herramientas en la práctica clínica no es solo un diagnóstico preciso de enfermedades como la neumonía, si no también identificar la presencia de patógenos resistentes a agentes antimicrobianos y emplear esta información para guiar la terapia en estos pacientes.

Los proyectos mencionados son solo algunos ejemplos de las investigaciones que tenemos en marcha en el grupo. Aunque no muestran la totalidad de nuestro trabajo, sí que representan el por qué de nuestra vocación.

Nuestro grupo está integrado por biólogos, médicos, bioinformáticos y biotecnólogos, que aun teniendo un perfil tan diverso, trabajan en una sola dirección: que la investigación y el desarrollo que se realice tenga impacto en el bienestar de la población y mejorar así la salud de las personas.

Autoras: Laura Ciuffreda, Melody Ramirez-Falcon, Eva Suarez-Pajes, Aitana Alonso-González