MetaPanc – inhibición del metabolismo de la glutamina como terapia contra el adenocarcinoma ductal pancreático

En los últimos 40 años, mientras hubo avances muy importantes en las tasas de supervivencia a los 5 años para la mayoría de los cánceres, la tasa de supervivencia a 5 años para el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) apenas mejoró y sigue cercana a valores del 5%. El metabolismo de las células de PDAC cambia en respuesta al ambiente sin oxígeno y con pocos nutrientes. Uno de los cambios metabólicos más significativos ocurre en la vía de la glutamina. En las células normales, la glutamina entraría en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA). Pero, en las células de PDAC, la glutamina es derivada a otra ruta para generar NADPH, mantener el equilibrio redox de las células y asegurar la proliferación. Las enzimas de esta vía de la glutamina, reprogramada por el KRAS oncogénico, son la GLS, la GOT2, la GOT1, la MDH1 y ME1. Esta vía no es utilizada, extensivamente, por las células no tumorales. Un inhibidor dual de la GOT1 y de la GOT2 bloquearía significativamente el metabolismo de la glutamina en las células de PDAC, suprimiendo el crecimiento del tumor y sin afectar la viabilidad celular de las células no tumorales. Este inhibidor basado en moléculas pequeñas, con una indicación para tratar el PDAC, sería administrado oralmente y aumentaría en al menos 25% la supervivencia de los pacientes cuando es comparado con la supervivencia del estándar de cuidado para el tratamiento de PDAC. El objetivo general del proyecto MetaPanc es demostrar, en un entorno preclínico, que la inhibición dual, con moléculas pequeñas, de la GOT1 y de la GOT2, bloquea el crecimiento del PDAC. Los objetivos concretos de MetaPanc son: (1) Diseñar y sintetizar inhibidores duales de la GOT1 y de la GOT2; (2) Demostrar que los inhibidores duales son capaces de bloquear con elevada potencia la proliferación de células modelo de PDAC; (3) Demostrar que los inhibidores duales son capaces de bloquear, con efectos secundarios mínimos, el crecimiento del PDAC en xenógrafos subcutáneos y ortotópicos.

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Equipo ULL

• Miguel Xavier Fernandes
• José Manuel Padrón Carrillo