[vc_row][vc_column][vc_tta_accordion shape=»square» c_icon=»chevron» c_position=»right» active_section=»» no_fill=»true» collapsible_all=»true»][vc_tta_section title=»Resumen» tab_id=»resumen»][vc_column_text]
Le vieillissement de la population et la maladie d'Alzheimer (MA, la forme de démence la plus fréquente chez les personnes âgées) figurent parmi les principaux défis de santé publique auxquels est confrontée l'Union européenne. Comprendre les mécanismes déclencheurs du vieillissement cérébral est essentiel pour la mise en œuvre d'interventions préventives et palliatives contribuant à la qualité de vie des personnes âgées. Dans le cadre de ce projet, nous étudierons le rôle de p73 (un facteur de transcription clé dans la régulation de la mort neuronale) dans la modulation de la protéine rééline. La rééline est essentielle à la plasticité synaptique, aux fonctions cognitives et à la survie neuronale au cours du développement et dans le cerveau adulte. Récemment, un rôle neuroprotecteur de cette protéine contre la MA a été démontré, bien qu'il reste à élucider pleinement ; ce point sera étudié dans ce projet. À l'aide d'un modèle murin invalidé pour le gène p73, nous avons précédemment observé que ces souris présentent une dégénérescence cérébrale aiguë tout en ayant, paradoxalement, une longévité exceptionnelle. Ces données suggèrent un double rôle de p73 dans la mort cellulaire, bien que les mécanismes moléculaires impliqués dans ce phénomène soient encore inconnus ; nous nous proposons de les caractériser. De plus, nous avons précédemment démontré que les altérations lipidiques des microdomaines membranaires neuronaux (radeaux lipidiques) sont modifiées au cours du vieillissement neuronal et déclenchent des processus neuropathologiques dès les phases asymptomatiques de la maladie d'Alzheimer (MA). Nos observations préliminaires indiquent que la protéine p73 est localisée dans les radeaux lipidiques et pourrait jouer un rôle important dans leur homéostasie, rôle qui reste à démontrer. Dans ce projet, nous étudierons la modulation potentielle des facteurs de survie neuronale et des événements moléculaires précoces au cours du vieillissement cérébral et des processus de développement de la MA associés à la régulation de p73, ainsi que l'implication des altérations de l'homéostasie des radeaux lipidiques. Nous utiliserons des échantillons de cerveau humain, des modèles murins KOp73 de vieillissement accéléré et de pathologie de type MA, des cultures neuronales et des échantillons de liquide céphalo-rachidien de patients atteints de MA à différents stades. Par diverses approches morphologiques, biochimiques et métaboliques, nous visons à : a) caractériser les mécanismes de régulation potentiels de la protéine p73 dans les protéines impliquées dans la survie neuronale (rééline et klotho), les récepteurs neurotrophiques du facteur de croissance analogue à l’insuline et des œstrogènes (IGF-1R et ER) et leur relation avec les processus neurodégénératifs de la maladie d’Alzheimer ; b) élucider l’influence possible des altérations des radeaux lipidiques sur l’activité de ces protéines au cours du vieillissement neuronal ; et c) identifier les événements moléculaires et métaboliques dans les radeaux lipidiques associés aux marqueurs protéiques de l’étude, dans le liquide céphalo-rachidien et les exosomes extraits de patients à différents stades de la maladie d’Alzheimer. Les approches proposées nous permettront de caractériser des aspects pertinents du vieillissement cérébral et des neuropathologies associées, et fourniront des outils innovants pour le diagnostic précoce. De plus, les résultats devraient nous permettre de comprendre les modifications moléculaires et cellulaires des cellules nerveuses liées au vieillissement, en tant que déclencheurs des processus neurodégénératifs.
[/vc_column_text][/vc_tta_section][vc_tta_section title=»Abstract» tab_id=»abstract»][vc_column_text]
Le vieillissement de la population et les pathologies telles que la maladie d'Alzheimer (MA, la démence la plus fréquente chez les personnes âgées) constituent une priorité en matière de santé publique dans l'Union européenne. Il est crucial d'élucider les mécanismes déclencheurs du vieillissement cérébral afin d'améliorer la qualité de vie des personnes âgées. Ce projet vise à étudier le rôle de p73 (un facteur de transcription essentiel à la mort neuronale) dans la modulation de la rééline. La rééline est cruciale pour la plasticité synaptique, les fonctions cognitives et la survie neuronale, tant au cours du développement que chez l'adulte. Récemment, un rôle neuroprotecteur de la rééline contre la MA a été mis en évidence, mais reste à élucider. Cet aspect sera étudié dans le cadre de ce projet. À l'aide d'un modèle murin invalidé pour le gène p73, nous avons précédemment observé que ces souris présentent une dégénérescence cérébrale aiguë, tout en ayant, paradoxalement, une longévité exceptionnelle. Ces données démontrent la dualité du rôle de p73 dans la mort cellulaire, bien que les mécanismes impliqués demeurent inconnus ; nous nous proposons de les caractériser ici. De plus, nous avons précédemment démontré que les altérations lipidiques des microdomaines membranaires neuronaux, appelés radeaux lipidiques, sont modifiées au cours du vieillissement neuronal normal. Ces altérations déclenchent certains processus neuropathologiques dès les stades asymptomatiques de la maladie d'Alzheimer. Nos observations préliminaires indiquent que la protéine p73 est localisée dans les radeaux lipidiques, où elle pourrait jouer un rôle important dans leur homéostasie, rôle qui reste à explorer. Dans le cadre de ce projet, nous étudierons la modulation potentielle des facteurs de survie neuronale et les événements moléculaires précoces survenant au cours du vieillissement cérébral normal et du développement des processus pathologiques de la maladie d'Alzheimer associés à la régulation de p73, ainsi que l'implication d'anomalies dans l'homéostasie des radeaux lipidiques. Pour cette étude, nous utiliserons des échantillons de cerveau humain, des modèles murins de vieillissement accéléré (souris Kop73 et souris transgéniques APP), des cultures neuronales et des échantillons de liquide céphalo-rachidien de patients à différents stades de la maladie d'Alzheimer. En utilisant différentes approches morphologiques, biochimiques et métaboliques, nous nous proposons : a) de caractériser les mécanismes potentiels de régulation de p73 dans des protéines essentielles à la survie neuronale, telles que la rééline et la klotho, les récepteurs neurotrophiques du facteur de croissance analogue à l’insuline et des œstrogènes, IGF-1R et ER, et sa corrélation avec les processus neurodégénératifs de la maladie d’Alzheimer ; b) d’élucider l’influence potentielle des altérations des microdomaines lipidiques sur l’activité de ces protéines au cours du vieillissement neuronal ; c) d’identifier les événements moléculaires et métaboliques dans les radeaux lipidiques associés aux marqueurs protéiques de l’étude, à partir d’échantillons de liquide céphalo-rachidien et d’exosomes isolés de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à différents stades. Les approches proposées nous permettront de caractériser des aspects pertinents du vieillissement cérébral et des neuropathologies associées, et fourniront des outils innovants pour le diagnostic précoce. De plus, nous espérons que ces résultats permettront de comprendre les modifications moléculaires et cellulaires qui se produisent dans les cellules neuronales associées au vieillissement, en tant que caractéristiques des processus neurodégénératifs.
[/vc_column_text][/vc_tta_section][/vc_tta_accordion][/vc_column][/vc_row]