[vc_row][vc_column][vc_tta_accordion shape=»square» c_icon=»chevron» c_position=»right» active_section=»» no_fill=»true» collapsible_all=»true»][vc_tta_section title=»Resumen» tab_id=»resumen»][vc_column_text]
Le dysfonctionnement de l'autophagie joue un rôle fondamental dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives (MND) en induisant la formation d'agrégats de protéines mal repliées qui, à l'état oligomérique, sont cytotoxiques et provoquent la mort neuronale. Par conséquent, l'induction de l'autophagie par la prévention de la formation de ces agrégats représente une alternative thérapeutique prometteuse dans les MND. Cependant, selon le contexte cellulaire, l'autophagie peut également induire la mort cellulaire. Ceci est particulièrement pertinent dans les MND car elles nécessitent un traitement prolongé, et les inducteurs d'autophagie actuellement disponibles agissent de manière non sélective sur toutes les cellules. Il serait donc avantageux de trouver des inducteurs d'autophagie présentant un index thérapeutique élevé (rapport dose thérapeutique/dose toxique) et agissant sélectivement sur des populations neuronales spécifiques. Les neurones dopaminergiques mésencéphaliques et les neurones épineux médians du striatum, principales cibles de la dégénérescence dans la maladie de Parkinson (MP) et la maladie de Huntington (MH), respectivement, expriment les récepteurs dopaminergiques D2 (D2R) et D3 (D3R). Des études récentes indiquent que les ligands des récepteurs D2R/D3R modulent l'autophagie ; cependant, les résultats concernant leur capacité inductrice ou inhibitrice sont contradictoires. L'induction et l'inhibition/perturbation de l'autophagie ont toutes deux été décrites après l'administration d'agonistes ou d'antagonistes des récepteurs D2R/D3R. Ces divergences pourraient être dues à des différences dans les conditions expérimentales et dans l'interprétation des marqueurs d'autophagie. Les données de notre laboratoire, obtenues avec le pramipexole (PPX), un agoniste dopaminergique préférentiel des récepteurs D2R/D3R, sur des modèles cellulaires et animaux, montrent que : 1. à faibles doses, le PPX induit l'autophagie via la voie classique (dépendante de mTOR) médiée par le récepteur D3R, et 2. à doses plus élevées, le PPX induit des modifications des marqueurs d'autophagie indépendantes du récepteur D3R. Ces modifications peuvent : a) correspondre soit à une activation de l’autophagie via la voie indépendante de mTOR, soit à une dérégulation (inhibition) de l’autophagie ; b) être médiées par les récepteurs D2 ou par des mécanismes non dopaminergiques ; et c) avoir un effet protecteur ou toxique. Notre hypothèse est que l’effet neuroprotecteur des agonistes des récepteurs D2/D3, en tant qu’inducteurs de l’autophagie, dépend de la sélectivité de leur signalisation pour les récepteurs D3. Les agonistes préférentiels des récepteurs D3, administrés à faibles doses (signalisation sélective des récepteurs D3), préviennent la formation d’agrégats protéiques par activation de l’autophagie via la voie classique (dépendante de mTOR). À doses plus élevées (non sélectives pour les récepteurs D3), agissant soit via les récepteurs D2, soit par des mécanismes non dopaminergiques, ils induisent des modifications des marqueurs de l’autophagie qui pourraient être liées à une autophagie réactionnelle aux lésions cellulaires, à une dérégulation de l’autophagie et/ou à l’activation de l’apoptose. L’objectif de ce projet est :
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Le dysfonctionnement de l'autophagie joue un rôle central dans la pathogenèse des maladies neurodégénératives (MND) en provoquant l'agrégation de protéines mal repliées, cytotoxiques sous leur forme oligomérique et induisant la mort cellulaire. L'induction de l'autophagie peut donc prévenir la formation d'agrégats protéiques et représente une thérapie prometteuse dans les MND. Cependant, selon l'environnement cellulaire, l'autophagie peut également favoriser la mort cellulaire. Ce fait est particulièrement pertinent dans les MND, car elles nécessitent un traitement de longue durée et les inducteurs d'autophagie actuellement disponibles ne sont pas sélectifs pour des populations cellulaires spécifiques. Il serait intéressant de trouver des inducteurs d'autophagie présentant un index thérapeutique élevé (rapport dose thérapeutique/dose toxique) et agissant sélectivement sur des populations neuronales spécifiques. Les neurones dopaminergiques (DA) du mésencéphale et les neurones épineux moyens du striatum, principales cibles de la dégénérescence dans la maladie de Parkinson (MP) et la maladie de Huntington (MH), respectivement, expriment les récepteurs dopaminergiques D2 (D2R) et D3 (D3R). Des études récentes montrent que l'autophagie peut être régulée par les ligands des récepteurs D2/D3. Cependant, les résultats concernant leur capacité à induire ou inhiber l'autophagie sont contradictoires. L'induction comme l'inhibition/la perturbation ont été décrites après l'administration d'agonistes ou d'antagonistes. Ces divergences pourraient être dues à des différences dans les conditions expérimentales ainsi que dans l'interprétation des marqueurs d'autophagie. Nos expériences utilisant le pramipexole (PPX), un agoniste préférentiel des récepteurs D2/D3, sur des modèles cellulaires et animaux, montrent que : 1. À faibles doses, le PPX induit une autophagie classique (dépendante de mTOR) médiée par les récepteurs D3 ; et 2. À fortes doses, le PPX induit des modifications des marqueurs d'autophagie non médiées par les récepteurs D3. Ces modifications pourraient : a) refléter soit l'activation d'une autophagie non classique (indépendante de mTOR), soit une dérégulation/inhibition de l'autophagie ; b) être médiées par les récepteurs D2 ou par des mécanismes non dopaminergiques ; et c) avoir un effet protecteur ou toxique. Notre hypothèse est que l'effet neuroprotecteur des agonistes des récepteurs D2/D3, en tant qu'inducteurs de l'autophagie, dépend de leur sélectivité pour la voie de signalisation D3R. À faibles doses (signalisation sélective D3R), les agonistes préférentiels D3R préviennent la formation d'agrégats protéiques par l'activation de l'autophagie classique (dépendante de mTOR). À fortes doses (signalisation non sélective D3R), agissant via des mécanismes D2R ou non dopaminergiques, ces agonistes induisent des modifications des marqueurs de l'autophagie, pouvant être dues à l'activation de l'autophagie en réponse à des lésions cellulaires, à un dérèglement de l'autophagie ou à l'activation de l'apoptose. Notre objectif est :
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