[vc_row][vc_column][vc_tta_accordion shape=»square» c_icon=»chevron» c_position=»right» active_section=»» no_fill=»true» collapsible_all=»true»][vc_tta_section title=»Resumen» tab_id=»resumen»][vc_column_text] Le récepteur des minéralocorticoïdes (MR) est un récepteur nucléaire qui transmet les effets de l'aldostérone, une hormone stéroïdienne produite par le cortex surrénalien. Son rôle le mieux caractérisé est d'augmenter la réabsorption de Na+ et l'excrétion de K+ et H+ dans le néphron distal, jouant un rôle clé dans l'homéostasie du liquide extracellulaire et la régulation de la pression artérielle. Le MR possède également de multiples fonctions dans d'autres tissus, non directement liées à l'homéostasie du liquide extracellulaire, et peut moduler l'action des glucocorticoïdes, hormones similaires à l'aldostérone mais ayant un rôle physiologique très différent. Une activation excessive du MR, qu'elle soit due à une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes ou à des altérations des mécanismes de contrôle du récepteur, entraîne généralement des effets néfastes sur la structure et la fonction de divers organes et tissus. Le MR exerce un effet profibrotique et pro-inflammatoire significatif sur les systèmes cardiovasculaire et rénal, indépendamment de ses effets sur la pression artérielle. Récemment, il a été démontré que le MR est un facteur important de la modulation du métabolisme. Sa suractivation entraîne le développement de l'obésité et du syndrome métabolique qui, avec l'hypertension, constituent les principaux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires et d'atteinte rénale. De plus, l'antagonisme pharmacologique du récepteur minéralocorticoïde (MR) peut induire des troubles de l'homéostasie électrolytique, notamment une hyperkaliémie. La connaissance des gènes cibles impliqués dans les effets délétères du MR reste fragmentaire. D'un point de vue pratique, l'identification des gènes cibles impliqués simultanément dans plusieurs effets négatifs du MR est cruciale pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques efficaces dans le traitement de ces affections chroniques qui augmentent le risque de maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans le monde. Dans ce projet, nous proposons, en premier lieu, d'étudier le rôle de SGK1, un gène cible du MR, en tant que médiateur du développement de l'hypertension, du syndrome métabolique et de l'atteinte rénale (objectif 1). Nous visons également à identifier d'autres déterminants moléculaires de la réponse cardiovasculaire à l'insuffisance rénale chronique. Plus précisément, nous étudierons le rôle de hnRNPA2/B1 dans la modulation coordonnée de l'expression du récepteur minéralocorticoïde (MR) et de ses canaux ioniques cibles dans les cellules musculaires lisses vasculaires et endothéliales en conditions urémiques (objectif 2). Enfin, nous approfondirons deux aspects que nous jugeons importants pour l'activation du récepteur aux niveaux cellulaire et moléculaire (objectif 3) : a) le rôle de la formation du complexe de signalisation cytosolique dépendant du MR ; b) la détection des changements conformationnels spécifiques au ligand de ce récepteur. Globalement, ce projet adopte une approche multidisciplinaire pour étudier différents niveaux d'organisation biologique et approfondir notre compréhension des mécanismes par lesquels une activation inappropriée du MR produit ses divers effets via des gènes cibles spécifiques. Le transfert de ces connaissances s'effectuera dans deux directions : d'une part, orienter la conception de médicaments visant à moduler sélectivement le MR et, d'autre part, identifier d'éventuelles cibles thérapeutiques permettant de limiter l'antagonisme du MR à une combinaison d'effets spécifiques qui atténuent de façon synergique le développement des maladies cardiovasculaires.
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Le récepteur des minéralocorticoïdes (MR) appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires, une famille de facteurs de transcription impliqués dans la transduction des signaux véhiculés par l'aldostérone, une hormone stéroïdienne produite par le cortex surrénalien. Le rôle le mieux caractérisé du complexe aldostérone/MR est de favoriser la réabsorption du Na+ et l'excrétion du K+ et du H+ au niveau du néphron distal, jouant ainsi un rôle clé dans l'homéostasie électrolytique et du volume extracellulaire, ainsi que dans la régulation de la pression artérielle. De plus, le MR exerce diverses fonctions dans d'autres organes et tissus non directement impliqués dans l'homéostasie du liquide extracellulaire et intervient dans certains effets des glucocorticoïdes, des hormones stéroïdiennes similaires à l'aldostérone mais aux rôles physiologiques distincts. Une activité excessive du MR, due à une modification des taux circulants de corticostéroïdes ou à un dérèglement des mécanismes contrôlant leur activation, entraîne généralement des effets délétères sur la structure et la fonction de plusieurs organes et tissus. Par exemple, le récepteur minéralocorticoïde (MR) exerce de puissants effets profibrotiques et pro-inflammatoires sur les systèmes cardiovasculaire et rénal, indépendamment de son rôle dans la régulation de la pression artérielle. Récemment, son rôle de facteur modulateur du métabolisme a été mis en évidence : une activité excessive du MR favorise l’apparition de l’obésité et du syndrome métabolique, qui, avec l’hypertension, constituent les principaux facteurs de risque de maladies cardiovasculaires et d’insuffisance rénale. Il est important de noter que l’antagonisme du MR peut induire des déséquilibres électrolytiques, notamment une hyperkaliémie. Nos connaissances sur les gènes cibles du MR impliqués dans les effets délétères de ce récepteur restent encore fragmentaires. D’un point de vue pratique, l’identification d’un gène commun à plusieurs de ces effets serait particulièrement importante pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles permettant de traiter efficacement l’association de pathologies chroniques qui augmentent le risque cardiovasculaire, première cause de mortalité dans le monde. Dans le cadre de ce projet, nous proposons d’évaluer le rôle de SGK1, un gène cible connu du MR, en tant que médiateur de l’hypertension, du syndrome métabolique et de l’insuffisance rénale (Objectif 1). Nous identifierons également d'autres déterminants moléculaires impliqués dans la réponse cardiovasculaire à l'insuffisance rénale chronique. Plus précisément, nous étudierons le rôle de hnRNPA2/B1 dans la coordination de l'expression altérée des sous-unités du récepteur minéralocorticoïde (MR) et des canaux ioniques modulées par ce récepteur dans les cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires humaines en conditions urémiques (Objectif 2). Enfin, nous nous concentrerons sur deux aspects susceptibles de jouer un rôle prépondérant dans le contrôle de l'activation du MR aux niveaux cellulaire et moléculaire (Objectif 3) : a) le rôle de l'agrégation cytosolique du MR dans la formation d'un signalosome putatif ; b) la caractérisation des conformations structurales spécifiques aux ligands du MR qui pourraient sous-tendre la puissance d'activation ou d'inhibition. En résumé, ce projet adoptera une approche multidisciplinaire examinant différents niveaux d'organisation biologique afin d'approfondir nos connaissances sur la façon dont une activation inappropriée du MR conduit à des effets délétères via des gènes cibles spécifiques. La mise en application de ces connaissances s'effectuera dans deux directions : orienter la conception de meilleurs modulateurs de petites molécules des récepteurs minéralocorticoïdes et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettront de limiter l'antagonisme des récepteurs minéralocorticoïdes aux effets souhaités de manière synergique afin de ralentir la progression des maladies cardiovasculaires. [/vc_column_text][/vc_tta_section][/vc_tta_accordion][/vc_column][/vc_row]