Recherche, conception et synthèse de nouveaux agents antitumoraux inhibant les bromodomaines et la voie oncogénique JAKSTAT

Le cancer est aujourd'hui une maladie très fréquente et, selon l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), l'une des principales causes de mortalité dans le monde. Environ 14,1 millions de personnes ont reçu un diagnostic de cancer en 2015. Un bromodomaine (BRD) est un module structural composé d'environ 110 acides aminés, présent dans diverses protéines impliquées dans l'activation de la transcription ; il s'agit d'un domaine d'interaction protéine-protéine spécifique. Parmi les membres de cette famille figurent BRD2, BRD3, BRD4 et BDRT, qui exercent diverses fonctions dans la régulation de la transcription par l'ARN polymérase II. L'importance de concevoir et de rechercher de nouvelles entités moléculaires inhibitrices des bromodomaines est liée au rôle que jouent ces cibles dans le contrôle du cycle cellulaire, car elles interviennent dans des processus cellulaires tels que la prolifération, l'apoptose et la transcription. La famille des protéines STAT, et plus particulièrement STAT1, STAT3 et STAT5, est impliquée dans la régulation de la croissance, de la différenciation, de la réponse immunitaire et de la survie cellulaires. Ces dernières années, il a également été démontré qu'elles jouent un rôle clé dans la pathogenèse de diverses maladies, dont le cancer. Dans des conditions physiologiques, la régulation positive (activation) de ces facteurs de transcription dépend de stimuli provenant notamment des cytokines, des facteurs de croissance et des œstrogènes. Ils semblent relativement dispensables dans les cellules matures normales, tandis qu'ils peuvent être essentiels à la survie de certains cancers. De ce fait, ils constituent d'excellentes cibles moléculaires pour la découverte de nouvelles molécules pouvant être transformées en médicaments antitumoraux. L'objectif global de ce projet est d'identifier et de caractériser de nouvelles entités chimiques efficaces dans le traitement des maladies liées aux bromodominoses et aux protéines de la voie oncogénique JAK-STAT.

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Équipe ULL

• Ange Ernesto Amesty Arrieta
• Ana María Estévez Braun