Synthèse d'oxacycles transfusés et évaluation de leur efficacité contre la tuberculose et la maladie d'Alzheimer. CICLEIMER 2019

La biodiversité du milieu marin, tant animale que végétale, génère un grand nombre de métabolites d'un grand intérêt, car ils présentent des motifs structuraux et de bioactivité rarement rencontrés dans les produits terrestres. À cet égard, les structures cycliques occupent une place prépondérante et se présentent sous toutes leurs formes. Quant à leur taille, elles peuvent aller de trois atomes, la plus petite structure possible, à des macrocycles de neuf atomes ou plus, englobant toutes les tailles de petits (quatre et cinq atomes) et de moyens (six, sept et huit atomes). En termes de fonctionnalité, les hétérocycles oxygénés et les lactones sont les groupes fonctionnels les plus courants. Parmi toutes ces possibilités, les oxacycles de taille moyenne, et en particulier les groupes oxacycliques transfusés, constituent un motif structural très répandu dans les métabolites secondaires marins. Notre groupe de recherche travaille depuis plusieurs années sur la synthèse de structures oxacycliques transfusées, dans le but d'étudier la relation entre la complexité structurale et les activités biologiques de ces composés. À partir de structures peu complexes et grâce à des outils de synthèse développés par le groupe, tels que la cyclisation de Prins catalysée par un sel de fer, nous avons synthétisé avec succès plusieurs exemples de composés transfusés présentant des structures tétrahydropyranne-tétrahydropyranne et tétrahydropyranne-oxépan. L'objectif principal de cette recherche réside dans la génération de composés oxacycliques transfusés possédant des propriétés thérapeutiques contre des maladies comme la maladie d'Alzheimer et la tuberculose. À cette fin, nous augmenterons le nombre d'analogues des systèmes tétrahydropyranne-tétrahydropyranne et tétrahydropyranne-oxépan transfusés. Plus précisément, nous modifierons les différents groupements fonctionnels afin de moduler les aspects pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Une fois synthétisés, leurs activités biologiques contre la maladie d'Alzheimer et la tuberculose seront testées. De plus, l'effet des variations de taille du cycle sera exploré, initialement par la synthèse de dérivés tétrahydrofurane-oxépan. Enfin, nous tenterons d'obtenir des dérivés plus complexes contenant trois oxacycles transfusés. Après avoir réalisé les différents tests biologiques in vitro, les composés présentant les niveaux d'activité les plus élevés seront sélectionnés pour des tests in vivo ultérieurs afin de déterminer leur potentiel thérapeutique.

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Équipe ULL

• Daniel Alejandro Cruz Perdomo
• Miguel A. Ramírez Muño
• Célina E. García González