MetaPanc – inhibition du métabolisme de la glutamine comme traitement contre l'adénocarcinome canalaire pancréatique

Au cours des 40 dernières années, malgré des progrès significatifs en matière de taux de survie à 5 ans pour la plupart des cancers, celui de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) a à peine progressé et reste proche des niveaux observés dans l'étude 5%. Le métabolisme des cellules PDAC se modifie en réponse à un environnement pauvre en oxygène et en nutriments. L'une des modifications métaboliques les plus importantes concerne la voie de la glutamine. Dans les cellules normales, la glutamine entre dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA). Cependant, dans les cellules PDAC, elle est détournée vers une autre voie métabolique pour générer du NADPH, maintenir l'équilibre redox cellulaire et assurer la prolifération. Les enzymes de cette voie de la glutamine, reprogrammées par l'oncogène KRAS, sont GLS, GOT2, GOT1, MDH1 et ME1. Cette voie est peu utilisée par les cellules non tumorales. Un inhibiteur double de GOT1 et GOT2 bloquerait significativement le métabolisme de la glutamine dans les cellules du cancer du pancréas (PDAC), inhibant ainsi la croissance tumorale sans affecter la viabilité des cellules non tumorales. Cet inhibiteur à base de petites molécules, indiqué pour le traitement du PDAC, serait administré par voie orale et augmenterait la survie des patients d'au moins 251 fois par an (TP3) par rapport au traitement standard du PDAC. L'objectif global du projet MetaPanc est de démontrer, en préclinique, que l'inhibition simultanée de GOT1 et GOT2 par de petites molécules bloque la croissance du PDAC. Les objectifs spécifiques de MetaPanc sont les suivants : (1) concevoir et synthétiser des inhibiteurs doubles de GOT1 et GOT2 ; (2) démontrer que ces inhibiteurs doubles sont capables de bloquer efficacement la prolifération de cellules modèles de PDAC ; (3) démontrer que ces inhibiteurs doubles sont capables de bloquer, avec des effets secondaires minimes, la croissance du PDAC dans des xénogreffes sous-cutanées et orthotopiques.

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Équipe ULL

• Miguel Xavier Fernandes
• José Manuel Padrón Carrillo